Leon S. Kennedy era apenas um policial novato quando presenciou o tenebroso evento que aconteceu em 1998, na cidade de Raccoon City. Muito tempo se passou e Leon finalmente conseguiu deixar para trás as imagens daquele dia. Seis anos depois, ele é um agente do serviço secreto norte-americano, responsável pela proteção da família presidencial.
Ashley Graham, a filha do presidente, é sequestrada na saída de sua universidade por uma organização desconhecida. A única pista é que ela teria sido vista em uma remota ilha do continente europeu. Agora, cabe a Leon resgatá-la. Mal sabia ele que isso significava uma nova imersão em um pesadelo que ele acreditava ter acabado.
Resident Evil 4 marca uma mudança de rumos na série. Totalmente diferente dos games anteriores, este jogo representou uma verdadeira revolução nos games de ação, trazendo tecnologia de ponta e interatividade nunca antes visto e seu sucesso acabou por pavimentar o caminho para as futuras continuações de Resident Evil, no sentido de serem mais voltadas para a ação.
Criticado por uns e considerado o melhor por outros, Resident Evil 4 causou controvérsia, mas, mesmo assim, acabou sendo considerado um dos melhores games da quinta geração de consoles. Com uma história completamente nova e, ainda assim, mais ligada aos acontecimentos de 1998 do que se imagina no início, o jogo é ao mesmo tempo um ponto final e um ponto de partida, um divisor de águas na cronologia da franquia. Resident Evil 4 é um dos maiores jogos de todos os tempos segundo diversos sites e fãs da comunidade gamer.
Na época que foi lançado, foi considerado um jogo além de seu tempo com gráficos incríveis e uma jogabilidade que ainda é pioneira. Diversos títulos famosos de jogos atuais ou que ficaram na história, foram inspirados em Resident Evil 4 e esse título ainda é o queridinho de muitos. O jogo chegou a receber o prêmio de "Game of the Year" de 2005. Apesar de seu marco brilhante na História dos videogames, ele também dividiu muitos fãs por adotar uma temática mais ação e menos Survival Horror.
Após 6 anos da destruição de Raccoon City, Leon S. Kennedy é designado para resgatar a filha do presidente americano, Ashley Graham, sequestrada por um culto religioso espanhol que possui um parasita terrivelmente perigoso e planos maléficos para o globo terrestre.
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